Trop-2 och cancer

gallery-banner-image-1

Målinriktad cancerbehandling
Historien om Trop-2 och dess egenskaper

Efter att det mänskliga ägget har befruktats börjar det vandra via äggledaren till livmodern. Under vandringen utvecklas det befruktade ägget till en blastocyst, där utsidan nu består av de så kallade trofoblasterna. Väl framme i livmodern sker implantationen: trofoblasterna tränger igenom endometriet tills blastocysten är helt inbäddad och utvecklingen av moderkakan kan börja. Redan 1981 identifierade Lipinski och kollegor fyra antigen vilka påvisades både hos cirkulerande fetala trofoblaster i gravida kvinnor men intressant nog även på ytan av koriokarcinomtumörer1. Författarna namngav dessa Trophoblast cell-surface antigen (Trop)-1 till 4.

Trop-2-nivå kopplad till cancer

Strax därefter kunde höga nivåer av Trop-2 även detekteras i tumörceller från patienter med urinblåsecancer2. Ju fler olika cancerformer som undersöktes desto fler visades ha höga nivåer av Trop-2 medan normal vävnad uppvisade lågt eller inget uttryck av Trop-23. Till exempel hade tjocktarmscancer över 8 gånger högre uttryck av Trop-2 jämfört med normalvävnad, och förhöjda nivåer av Trop-2 var signifikant associerad med mer aggressiv sjukdom och ökad risk för död4. Vidare visade Bardia och kollegor att 88 % av patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer (mTNBC) hade höga (immunohistokemi [IHC] 3) eller måttliga (IHC 2) nivåer av Trop-2 i primär- eller metastaserad tumörvävnad. Endast 4 % hade omätbar (IHC 0) Trop-25.

I en metaanalys från 2016 inkluderades 2569 patienter med 15 olika cancerformer från studier med mer än 3 års uppföljning. Här ville man studera en eventuell association mellan Trop-2 uttryck och överlevnad. Analysen visade högre nivåer av Trop-2 ökade risken att avlida med 90 % (P<0,001) under observationstiden6.

Trop-2s positiva egenskaper

Utöver att vara viktig under embryots utveckling finns Trop-2 även på epitelceller i många organ. Studier tyder på att Trop-2 har regenerativa egenskaper efter olika typer av skada7. Patienter med KOL har förhöjt uttryck av Trop-2 gentemot friska individer, där Trop-2 ökar luftvägscellers förmåga till cellförökning och sårläkning8. Trop-2 kan även vara en stamcellsmarkör, då Trop-2 bland annat påverkar celldelning och differentiering av mesenkymala stamceller. I en musstudie har man även visat att mesenkymala stamceller med avstängd Trop-2-uttryck uppvisade förlängd dubbleringstid9.

Är Trop-2 en onkogen?

Så frågan är om Trop-2 driver tumörutvecklingen eller det ”bara” är en korrelation. Wang och kollegor kunde påvisa tumörutveckling hos samtliga möss vilka injicerats med den humana tjocktarmscancercellinjen Hct-116. När forskarna upprepade experiment fast med Hct-116 celler utan Trop-2 uttryck i cellinjen utvecklade bara 25 % av injicerade möss tumörer – som dessutom var betydligt mindre i storlek10. Man har även sett att AKT-hämmare stoppar Trop-2s påverkan på cellprofileringen. Studien visade att Trop-2 aktiverade många signalvägar, där författarna noterade aktiveringen av PTEN/PIK3CA/AKT/GSK3ß-signaleringsvägarna som de viktigaste för tumörutvecklingen11.

Trop-2-signalering

Trop-2 har en stor extracellulär del, en kort transmembran domän och en kort intracellulär del, där den extracellulära delen av Trop-2 kan binda IGF-1 och midkine (MDK)7. Båda dessa är överuttryckta i många olika cancerformer, och ökade nivåer associeras med såväl ökad tumörprogression till allvarligare sjukdomsnivåer13,14. Tidigt rapporterades det att stimulering av den extracellulära delen av Trop-2 ökade koncentrationen av Ca2+ i cellen15. Protein kinase C (PKC) är ett enzym som aktiveras via diacylglycerol (DAG), kalciumjoner (Ca2+) eller fosfolipider, och aktiverar andra protein (däribland Trop-2) via fosforylering. Flera studier har visat att avvikande PKC-signalering är associerad med ökad celldelning, minskad apoptos och ökad tumörtillväxt. Det finns flera olika isoformer av PKC där dessa kan fungera som tumörsuppressor och som tumörpromotor. Isoformen PKCα är överuttryckt i olika typer av cancer, inklusive bröst-, lung- och bukspottkörtelcancer16. En möjlig mekanism för tamoxifens effekt på tumören är en hämning av PKC17.

Fosfolyseringen av Trop-2

När Trop-2 fosforylerats, klyvs fosfatidylinositol-4,5-difosfat (PIP2) av från Trop-2 vilket ger inositol-1,4,5-trifosfat (IP3) och DAG. IP3 fungerar som en intracellulär budbärare och leder till att Ca2+ frisätts till cytoplasman. Mer IP3 och DAG i cellen leder till högre nivåer av aktiverat PKC som då kan fosforylera mer Trop-2 vilket fosforylerar ytterligare Trop-218. Detta stimulerar celldelning och driver cellcykeln bland annat via aktivering av MAPK/ERK signalering, cyklin D/cyklin E signalering och ökad ansamling av β-katenin i cellkärnan. Trop-2 signaleringen kan även hämma cellapoptos via Bcl-2, öka cellens möjlighet till DNA reparation genom att öka mängden poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 (PARP1) i cellkärnan, samt att öka tumörcellens möjlighet till att metastasera via matrix metalloproteinaser (MMP) och via hämning av tumörcellens integrin-bindning till fibronektienterna i det extracellulära matrixet7,18,19.

Det skall dock även nämnas att det finns studier som visar att Trop-2 även kan fungera som en tumörsuppressor i vissa former av cancer. En teori kan vara att Trop-2 bildar komplex med det i dessa tumörformer som är tumördrivande och hämmar den signalvägen, såsom i neuregulin-1 som i skivepitelkarcinom20.

Trop-2-riktad behandling

Då Trop-2 är överuttryckt i många cancerformer och möjligt är en onkogen så började Trop-2-riktade behandlingar att undersökas redan på 1990-talet. Trop-2-antikroppar som konjugerats med olika radioaktiv isotop undersöktes och visade effekt i xenograftmodeller21. Men det var inte förrän den humaniserade Trop-2-antikroppen hRS7 konjugerades med SN-38 (den aktiva metaboliten av topoisomeras I-hämmaren irinotekan) och bildade antikropps-läkemedelskonjugatet (ADC) sacituzumabgovitekan (Trodelvy®) som den första Trop-2 behandlingen visade på signifikant effekt i en randomiserad klinisk studie.

I fas 3 studien ASCENT randomiserades 529 patienter med metastaserad trippelnegativ bröstcancer (mTNBC) vilka tidigare behandlats med minst två systemiska behandlingar – varav minst en i avancerad sjukdom - till sacituzumabgovitekan eller läkarvaldbehandling (TPC)22. Studien visade på både signifikant högre progressionsfri överlevnad (PFS: 4,8 vs. 1,7 månader, riskkvot [HR] 0,43 [95 % KI 0,35; 0,54]) och signifikant högre total överlevnad (OS: 11,8 vs. 6,9 månader, riskkvot [HR] 0,51 [95% KI 0,41; 0,62]) gentemot TPC23. Neutropeni och diarré var de vanligaste förekommande biverkningar hos patienter som behandlades med sacituzumabgovitekan.

Resultaten från ASCENT ledde till ett europeiskt godkännande i november 202123. NT-rådet rekommenderar sedan juni 2022 att sacituzumabgovitekan bör användas som monoterapi vid behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller mTNBC och som tidigare har fått två eller flera systemiska behandlingar, varav minst en av dem mot avancerad sjukdom24.

Relaterade sidor

Mer om Trop-2

Relaterade sidor

Mer om Trop-2

Skarmavbild

Verkningsmekanism Trodelvy®

Lär dig hur Trodelvy® angriper cancern genom att rikta in sig på Trop-2.
Spela video
Vilken roll spelar Trop-2 vid cancer

Vilken roll spelar Trop-2 vid cancer?

Läs en sammanfattande artikel av Johan Hartman, professor i tumörpatologi och bröstpatolog.
Till artikel

02-INVADES_MOA

Antikropp-läkemedelskonjugat

En överblick av utvecklingen inom ADC och läkemedlens patientnytta.
Till videos

Referenser:

  1. Lipinski, M., Parks, D. R., Rouse, R. V. & Herzenberg, L. A. Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonal antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci. 78, 5147–5150 (1981).
  2. Fradet, Y. et al. Cell surface antigens of human bladder cancer defined by mouse monoclonal antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci. 81, 224–228 (1984).
  3. Zhang, L. et al. Gene Expression Profiles in Normal and Cancer Cells. Science 276, 1268–1272 (1997).
  4. Ohmachi, T. et al. Clinical Significance of TROP2 Expression in Colorectal Cancer. Clin. Cancer Res. 12, 3057–3063 (2006).
  5. Bardia, A. et al. Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 35, 2141–2148 (2017).
  6. Zeng, P. et al. Impact of TROP2 expression on prognosis in solid tumors: A Systematic Review and Meta-analysis. Sci. Rep. 6, 33658 (2016).
  7. Lenárt, S. et al. Trop2: Jack of All Trades, Master of None. Cancers 12, 3328 (2020).
  8. Liu, Q. et al. Increased expression of TROP2 in airway basal cells potentially contributes to airway remodeling in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 17, 159 (2016).
  9. Yang, J. et al. Trop2 regulates the proliferation and differentiation of murine compact-bone derived MSCs. Int. J. Oncol. 43, 859–867 (2013).
  10. Wang, J., Day, R., Dong, Y., Weintraub, S. J. & Michel, L. Identification of Trop-2 as an oncogene and an attractive therapeutic target in colon cancers. Mol. Cancer Ther. 7, 280–285 (2008).
  11. Guerra, E. et al. Trop-2 Induces Tumor Growth Through AKT and Determines Sensitivity to AKT Inhibitors. Clin. Cancer Res. 22, 4197–4205 (2016).
  12. Wang, J. et al. Loss of Trop2 Promotes Carcinogenesis and Features of Epithelial to Mesenchymal Transition in Squamous Cell Carcinoma. Mol. Cancer Res. 9, 1686–1695 (2011).
  13. Filippou, P. S., Karagiannis, G. S. & Constantinidou, A. Midkine (MDK) growth factor: a key player in cancer progression and a promising therapeutic target. Oncogene 39, 2040–2054 (2020).
  14. Murphy, N. et al. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding protein-3, and breast cancer risk: observational and Mendelian randomization analyses with 430 000 women. Ann. Oncol. 31, 641–649 (2020).
  15. Rapani, E., Sacchetti, A., Corda, D. & Alberti, S. Human TROP-2 is a tumor-associated calcium signal transducer. Int. J. Cancer 76, 671–676 (1998).
  16. Garg, R. et al. Protein kinase C and cancer: what we know and what we do not. Oncogene 33, 5225–5237 (2014).
  17. O'Brian, C. A., Liskamp, R. M., Solomon, D. H. & Weinstein, I. B. Inhibition of protein kinase C by tamoxifen. Cancer Res. 45, 2462–2465 (1985).
  18. Shvartsur, A. & Bonavid, B. Genes & Cancer | Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. https://www.genesandcancer.com/article/40/text/ doi:10.18632/genesandcancer.40.
  19. Trerotola, M., Li, J., Alberti, S. & Languino, L. R. Trop-2 inhibits prostate cancer cell adhesion to fibronectin through the β1 integrin-RACK1 axis. J. Cell. Physiol. 227, 3670–3677 (2012).
  20. Wang, F. et al. Loss of TACSTD2 contributed to squamous cell carcinoma progression through attenuating TAp63-dependent apoptosis. Cell Death Dis. 5, e1133–e1133 (2014).
  21. Stein, R., Chen, S., Haim, S. & Goldenberg, D. M. Advantage of yttrium-90-labeled over iodine-131-labeled monoclonal antibodies in the treatment of a human lung carcinoma xenograft. Cancer 80, 2636–2641 (1997).
  22. Bardia, A. et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 384, 1529–1541 (2021).
  23. Trodelvy produktresumé 07/2023.
  24. NT-rådet. Trodelvy rekommenderas vid trippelnegativ bröstcancer. https://janusinfo.se/nationelltinforandeavlakemedel/nyheter/nyheter/trodelvyrekommenderasvidtrippelnegativbrostcancer.5.1d01de9d181a12740df8ccca.html (2022).

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Trodelvy® (sacituzumabgovitekan) 200 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. Antineoplastiska medel. Antikropp-läkemedelskonjugat. ℞., EF. Indikationer: Monoterapi vid behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad, trippelnegativ bröstcancer (mTNBC) som tidigare har fått två eller flera systemiska be- handlingar, varav minst en av dem mot avancerad sjukdom. Monoterapi vid behandling av vuxna patienter med icke-resektabel eller metastaserad hormonreceptor (HR)-positiv, HER2-negativ bröstcancer som har fått endokrinbaserad behandling och minst två ytterligare systemiska behandlingar för avancerad sjukdom. Kontraindikationer: Överkänslighet mot sacituzumabgovitekan eller hjälpämne. Varningar och försiktighet: Kan orsaka svår eller livshotande neutropeni. Det rekommenderas att patienternas blodvärden övervakas under behandlingen. Ska inte administreras om det absoluta antalet neutrofiler understiger 1 500/mm3 på dag 1 under någon cykel eller om antalet neutrofiler understiger 1 000/mm3 på dag 8 under någon cykel eller vid neutropen feber. Kan orsaka svår diarré. Ska inte administreras vid diarré av grad 3–4. Kan orsaka svår eller livshotande överkänslighet. Premedicinering rekommenderas och noggrann observation med avseende på infusionsrelaterade reaktioner. För att förebygga cytostatikainducerat illamående och kräkningar rekommenderas förebyggande behandling med antiemetika. Patienten måste övervakas under varje infusion och i minst 30 minuter efter varje infusion. Patienter med känd reducerad UGT1A1-aktivitet ska övervakas noga med avseende på biverkningar. Gravida kvinnor och fertila kvinnor ska informeras om den potentiella risken för foster. Innehåller natrium, ska beaktas i relation till patientens totala natriumintag. Innehavare av marknadsföringstillståndet: Gilead Sciences Ireland UC. För information: Kontakta Gilead Sciences Sweden AB, + 46 (0)8-505 718 49. För fullständig information om dosering, varningar och försiktighet, interaktioner, biverkningar samt aktuell information om förpackningar se fass.se.

Baserad på produktresumé: 07/2023

SE-TRO-0117